Δρ Τριαντάφυλλος Στυλιανόπουλος, το «διαμάντι» της επιστημονικής έρευνας στον «πόλεμο» εναντίον του καρκίνου

Της Βασιλικής Μιχοπούλου*

Ο δρ Τριαντάφυλλος Στυλιανόπουλος έχει λάβει έξι φορές υψηλού κύρους χρηματοδότηση από το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας σχεδόν σε όλες τις κατηγορίες και είναι ανάμεσα στους 60 -από τους περίπου 15.000 επιστήμονες στην Ευρώπη- που το έχουν καταφέρει. Τα τελευταία 2,5 εκατ. τα απέσπασε πρόσφατα, με στόχο να κάμψει τη «μηχανοαντίσταση» των όγκων

Προλαβαίνω τον καθηγητή Τριαντάφυλλο Στυλιανόπουλο λίγο πριν φύγει για την Αντίς Αμπέμπα της Αιθιοπίας για να παραλάβει το Διεθνές Βραβείο UNESCO-Equatorial Guinea for Research in the Life Sciences, που επιβραβεύει σημαντικές ερευνητκές προσπάθειες ατόμων ή ιδρυμάτων για τη βελτίωση της ποιότητας της ανθρώπινης ζωής.

Το βραβείο χρηματοδοτείται από τη Δημοκρατία της Ισημερινής Γουινέας, απονέμεται ετησίως σε έως 3 επιστήμονες και συνοδεύεται από ένα χρηματικό έπαθλο ύψους 350.000 δολαρίων ΗΠΑ, το οποίο κατανέμεται ισόποσα στους αποδέκτες. Το Βραβείο καθιερώθηκε από το Εκτελεστικό Συμβούλιο της UNESCO για να υποστηρίξει την υλοποίηση της Ατζέντας 2030 για τη Βιώσιμη Ανάπτυξη.

Ο καθηγητής θα μοιραστεί το φετινό βραβείο με τους Μωχάμεντ Αλή Φαράζ από την Αίγυπτο και την Ζι Κιάο από την Κίνα, κατά τη διάρκεια τελετής, η οποία θα λάβει χώρα στο πλαίσιο του 10ου Περιφερειακού Φόρουμ της Αφρικής για τη Βιώσιμη Ανάπτυξη (Σ.Σ.: Έχει ήδη πραγματοποιηθεί).

Ωστόσο, κάλλιστα θα μπορούσε να πει κάποιος, ότι για τον Έλληνα χημικό μηχανικό ή καλύτερα εμβιομηχανικό και αναπληρωτή καθηγητή στο πανεπιστήμιο της Κύπρου, Τριαντάφυλλο Στυλιανόπουλο οι διακρίσεις έχουν καταντήσει… ρουτίνα.

Τρείς πανευρωπαϊκές διακρίσεις αριστείας με την υψηλού κύρους χρηματοδότηση του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου Έρευνας (ERC Starting grant 2014, ERC Consolidator grant 2020 και ERC Advanced grant 2024), αξίας περίπου 6 εκατομμυρίων ευρώ και τρείς ευρωπαϊκές επιχορηγήσεις για την απόδειξη της ιδέας (ERC Proof of concept), μέσα στην τελευταία δεκαετία, δεν το λες και λίγο!

Αντιθέτως αποτελεί είδηση το γεγονός, ότι είναι ανάμεσα στους 60 επιστήμονες από τους περίπου 15.000 σε ολόκληρη την Ευρώπη, που έχουν λάβει μέχρι στιγμής, την άκρως ανταγωνιστική χρηματοδότηση του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου Έρευνας σχεδόν σε όλες τις κατηγορίες! Τα τελευταία χρόνια έχει αποσπάσει συνολικά, ως Κύριος Ερευνητής ~ 10 εκατ. σε χρηματοδότηση έρευνας, συμπεριλαμβανομένων 10 επιχορηγήσεων από το FP7, Horizon 2020, Horizon Europe και 2 επιχορηγήσεις από το Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας Κύπρου.

Στόχος να φτάσουν τα φάρμακα στον όγκο

Την τελευταία ERC χρηματοδότηση (ERC Advanced grant 2024) ύψους €2,5 εκ. ο καθηγητής την απέσπασε πρόσφατα για το ερευνητικό έργο “MechanoResistance: Overcoming Mechanically-Induced Resistance to Chemo-Immunotherapy in Pancreatic Cancer” («Μηχανοαντίσταση: Υπερνίκηση της μηχανικά επαγόμενης αντίστασης στη χημειο-ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του παγκρέατος»).

Αξίζει να σημειωθεί, ότι στο πλαίσιο της πρόσκλησης ERC Advanced Grant 2023, υποβλήθηκαν 1829 προτάσεις, από τις οποίες χρηματοδοτήθηκαν οι 255 με € 652 εκατομμύρια. Η πρόταση του δρα Στυλιανόπουλου ήταν ανάμεσα σε αυτές.

Αυτό, που κάνει ο Έλληνας επιστήμονας, είναι να μελετά το πως μπορούν να φτάσουν τα φάρμακα στους καρκινικούς όγκους με τον καλύτερο τρόπο: «Για να το κάνεις αυτό πρέπει να γνωρίζεις πολύ καλά το μικροπεριβάλλον, αλλά και την παθοφυσιολογία του καρκίνου. Εμείς αναπτύσσουμε μαθηματικά μοντέλα και πραγματοποιούμε πειράματα σε προκλινικό στάδιο όχι μόνο για να μελετήσουμε πως μεταφέρονται τα φάρμακα μέσα από τα αιμοφόρα αγγεία στο εσωτερικό του καρκινικού όγκου αλλά και για να παρατηρήσουμε ανάλογα με τις ιδιότητες των φαρμάκων και με το μικροπεριβάλλον του όγκου, τι θεραπευτικό αποτέλεσμα έχουν οι αυξομειώσεις των δόσεων ή οι διαφορετικές θεραπευτικές ουσίες, ώστε να βελτιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα τους», περιγράφει.

Ο καθηγητής ηγείται του Εργαστηρίου Βιοφυσικής Καρκίνου στο πανεπιστήμιο Κύπρου μέσα στο οποίο νέες υπολογιστικές μέθοδοι συνδυάζονται με πειραματικές τεχνικές αιχμής για την περαιτέρω διερεύνηση της παθοφυσιολογίας του καρκίνου και την υπέρβαση των φραγμών στην αποτελεσματική χορήγηση φαρμάκων σε συμπαγείς καρκινικούς όγκους. Οι ερευνητές στο εργαστήριο στηρίζονται σε αρχές της μηχανικής και της βιολογίας προκειμένου να διερευνηθούν οι μηχανισμοί με τους οποίους οι μηχανικές δυνάμεις που αναπτύσσονται στους όγκους επηρεάζουν την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη θεραπεία του καρκίνου.

Επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων

Πολλοί καρκινικοί τύποι, όπως για παράδειγμα, οι καρκίνοι του παγκρέατος, του μαστού, αλλά και τα σαρκώματα δεν αιματώνονται φυσιολογικά επειδή φράζουν τα αιμοφόρα αγγεία τους. Συνεπώς, ούτε τα φάρμακα μπορούν να φτάσουν στην περιοχή του όγκου, αλλά ούτε και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, με αποτέλεσμα να μειώνεται δραστικά η απόδοση των θεραπειών.

Το κλείσιμο των αγγείων οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στις μηχανικές δυνάμεις που αναπτύσσονται μέσα στον όγκο, λόγω του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων που καταπονεί το μικροπεριβάλλον του όγκου. Η μείωση αυτών των πιέσεων μπορεί να ανοίξει κάποια από τα αιμοφόρα αγγεία στον όγκο, έτσι ώστε να ενισχυθεί η χορήγηση φαρμάκων και να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Αυτό που προτείνει ο καθηγητής και που ήδη εφαρμόζει, είναι ο ανασχεδιασμός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου με φάρμακα που μειώνουν τις μηχανικές δυνάμεις και που ενισχύουν την αιμάτωση των όγκων και την επίδραση της χημειοθεραπείας.

Το καινούργιο, που ακούω βέβαια από τον διακεκριμένο Έλληνα ερευνητή είναι η αλλαγή χρήσης φαρμάκων (drug repurposing). Πάνω σε αυτή τη λογική και με την υποστήριξη του ERC Starting Grant, το 2014 (για το έργο “ReEngineeringCancer”) ανακάλυψε με την ομάδα του μια μέθοδο για την αποκατάσταση της αγγειακής ροής στους όγκους.

«Κατά τη διάρκεια της έρευνάς μας, παρατηρήσαμε ότι η αλλαγή χρήσης φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε άλλες περιπτώσεις, όπως ορισμένα αντιισταμινικά ή αντιυπερτασικά μπορεί να μειώσει τις μηχανικές δυνάμεις που αναπτύσσονται στον καρκινικό όγκο και να οδηγήσει σε μια πιο κανονική ροή αίματος μέσα σε αυτόν.

Αυτό ουσιαστικά ήρθε σε συνέχεια της μεταδιδακτορικής μου έρευνας στη Βοστώνη με στόχο την ελάττωση της ποσότητας κάποιων συστατικών του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (όπως του κολλαγόνου ή του υαλουρονικού) που δημιουργούν μια σκληρή ινώδη μάζα η οποία συμπιέζει τα αγγεία και προκαλεί υποαιμάτωση. Χορηγήσαμε διάφορα αντιισταμινικά, αντιυπερτασικά αλλά και δεθαμεξαζόνη σε προκλινικά μοντέλα του καρκίνου πριν από τη θεραπεία τους με χημειοθεραπεία ή με ανοσοθεραπεία ή συνδυασμό και των δύο και είδαμε ότι η αιμάτωση από το 10% μπορεί να φτάσει στο 50-60%-που είναι ένα σημαντικό ποσοστό, αν λάβει κάποιος υπόψη του ότι στον παγκρεατικό καρκίνο το 80-90% των αγγείων είναι κλειστά.

Με βάση την έρευνα αυτή, πραγματοποιήθηκαν δυο κλινικές μελέτες στη Βοστώνη (μια μικρή σε δείγμα 50 ατόμων που ολοκληρώθηκε με επιτυχία το 2018 και μια μεγάλη σε δείγμα 450 ατόμων, η οποία βρίσκεται ακόμη σε εξέλιξη) με χρήση του αντιυπερτασικού λοσαρτάνη για την βελτίωση της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο στο πάγκρεας. Επιπρόσθετα, αυτή τη στιγμή δοκιμάζουμε εδώ στην Κύπρο, σε άλλη κλινική μελέτη για ασθενείς που έχουν προσβληθεί από σάρκωμα, την δράση του αντιισταμικού κετοτιφένη για να μαλακώσουμε τους όγκους (μειώνοντας το κολλαγόνο και το υαλουρονικό) και να αυξήσουμε την αιμάτωση τους και την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας», εξηγεί ο ίδιος.

Ο καθηγητής στο σημείο αυτό αναγνωρίζει, ότι η υποστήριξη που έλαβε από το Ευρωπαϊκό συμβούλιο Έρευνας ήταν καθοριστικής σημασίας για την προώθηση της έρευνάς του, γιατί χάρη στο ERC Starting Grant, το 2014 μπόρεσε να συστήσει τη δική του ερευνητική ομάδα και να αγοράσει εξοπλισμό τελευταίας τεχνολογίας.

Εμβιομηχανικοί βιοδείκτες που προβλέπουν την ανταπόκριση των ασθενών στην αντικαρκινική θεραπεία

Ο καθηγητής Στυλιανόπουλος πάλι με ευρωπαϊκή χρηματοδότηση (ERC Consolidator Grant 2020) του έργου “Immuno-Predictor: Mechanical Biomarkers for Prediction of Cancer Immunotherapy”(Μηχανικοί Βιοδείκτες για Πρόβλεψη Ανοσοθεραπείας Καρκίνου), μπόρεσε να πάει ακόμη ένα βήμα παραπέρα, σχεδιάζοντας μια μεθοδολογία για τον έλεγχο ασθενών που θα ωφελούνταν από μια προ-θεραπεία για τη βελτίωση της αιμάτωσης πριν υποβληθούν στην αντικαρκινική θεραπεία.

«Η προσέγγισή μας περιλαμβάνει την ανάπτυξη βιοδεικτών πρόβλεψης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με την παρακολούθηση των μηχανικών χαρακτηριστικών των όγκων, συγκεκριμένα της σκληρότητας και της αιμάτωσης τους, με τη χρήση υπερηχογραφικής απεικόνισης. Μέχρι στιγμής, η ταξινόμηση των όγκων βασίζεται κυρίως σε μοριακούς δείκτες που αποτυπώνουν τα βιολογικά και τα μορφολογικά χαρακτηριστικά τους. Δεν υπάρχουν βιοδείκτες που να καταγράφουν ειδικά τις μηχανικές ιδιότητες των όγκων. Εμείς αναπτύξαμε εμβιομηχανικούς βιοδείκτες που μπορούν να ληφθούν μέσω ιατρικής απεικόνισης και που προβλέπουν την ανταπόκριση ή όχι των ασθενών στην αντικαρκινική θεραπεία», λέει ο καθηγητής.

Στην περίπτωση των μη ανταποκρινόμενων ασθενών, η προσέγγισή του περιλαμβάνει πρώτα τη χορήγηση αντιισταμινικής θεραπείας για τη μείωση της σκληρότητας και την αύξηση της αιμάτωσης. Μόλις τα αγγεία ανακτήσουν τη σωστή λειτουργία, ξεκινά ή θεραπεία για τον καρκίνο. «Σε συνεργασία με δύο ογκολογικά κέντρα στην Κύπρο εφαρμόζουμε επί του παρόντος αυτήν την τεχνογνωσία σε αρχικές κλινικές δοκιμές, με στόχο την επικύρωση και εφαρμογή αυτής της νέας μεθοδολογίας σε κλινικό περιβάλλον», προσθέτει.

Και εδώ ακριβώς ήρθε ένα ERC Proof of concept (χρηματοδότηση απόδειξης ιδέας) για την ανάπτυξη ενός εργαλείου τεχνητής νοημοσύνης που στοχεύει στην ανάλυση ιατρικών εικόνων υπερήχων προβλέποντας άμεσα αν ο όγκος μπορεί να ανταποκριθεί στην θεραπεία ή όχι. Αυτό το νέο εργαλείο μπορεί να συνδυαστεί με υφιστάμενους μοριακούς δείκτες, επιτρέποντας μια πληρέστερη αξιολόγηση των χαρακτηριστικών του όγκου, επιταχύνοντας τον έλεγχο των ασθενών και βοηθώντας τελικά τους ογκολόγους στη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων για το βέλτιστο πρωτόκολλο θεραπείας.

Ο Έλληνας επιστήμονας τονίζει πως ένα μέρος της επιτυχίας του εργαστηρίου του οφείλεται στο γεγονός πως η ομάδα του είναι διεπιστημονική. Μηχανικοί, επιστήμονες πληροφορικής και βιολόγοι συνεργάζονται αρμονικά, αξιοποιώντας τη μοναδική τους τεχνογνωσία για να αντιμετωπίσουν πολύπλοκες προκλήσεις.

Παλεύοντας με τη «μηχανοαντίσταση» των καρκινικών κυττάρων

Όπως μου εξηγεί ο καθηγητής Στυλιανόπουλος από την άλλη άκρη της οθόνης του υπολογιστή, με το πρόσφατο ERC Advanced grant για το έργο “MechanoResistance”, θα μελετήσει την «μηχανοαντίσταση» των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος, με στόχο τη βελτίωση της θεραπείας του.

«Σε πολλούς τύπους καρκίνου του παγκρέατος, του μαστού και του σαρκώματος, το 80% των αιμοφόρων αγγείων δεν είναι πλέον λειτουργικά. Αυτό μπορεί αρχικά να ακούγεται θετικό καθώς, χωρίς οξυγόνο που μεταφέρεται από το αίμα, ο όγκος θα μπορούσε να νεκρωθεί. Όμως τα καρκινικά κύτταρα παρακάμπτουν αυτόν τον μηχανισμό και εισβάλλουν σε άλλους ιστούς και όργανα, κάνοντας μετάσταση», περιγράφει ο ίδιος.

Η οπτική του καθηγητή εστιάζει σταθερά στην παρέμβαση σε αγγειακό επίπεδο για την αποκατάσταση της ροής του αίματος στον όγκο, έτσι ώστε τα φάρμακα να μπορούν εύκολα να φτάσουν στα καρκινικά κύτταρα και να τα σκοτώσουν: «Για παράδειγμα, στη χημειοθεραπεία, τα φάρμακα κυκλοφορούν σε ολόκληρο το σώμα, προκαλώντας βλάβη στο ανοσοποιητικό σύστημα και σε άλλα όργανα, ενώ μόνο μια μικρή ποσότητα φτάνει στον όγκο. Εάν καταφέρουμε να ανοίξουμε τα συμπιεσμένα αγγεία, έχουμε ένα διπλό όφελος, γιατί αφενός αυξάνουμε σημαντικά την ποσότητα του φαρμάκου που φτάνει στον όγκο και αφετέρου μειώνουμε τη χορηγούμενη δόση στον ασθενή, και ταυτόχρονα τις ανεπιθύμητες ενέργειες».

Παρ, ότι ο ερευνητής έχει αναπτύξει μεθόδους για να ανοίξει δρόμο στα φάρμακα να φτάσουν στον όγκο, παρατηρεί το φαινόμενο της «μηχανοαντίστασης» κατά το οποίο οι μηχανικές δυνάμεις εντός του όγκου προάγουν την αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Με τη διεπιστημονική του ομάδα στοχεύει να αντιμετωπίσει αυτό το σπάνια μελετημένο πρόβλημα. Το σχέδιό του είναι να χρησιμοποιήσει πρώτα έναν συνδυασμό μεθόδων εμβιομηχανικής και βιολογίας αιχμής για να εντοπίσει τους ενδοκυτταρικούς μηχανισμούς που οδηγούν στην αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Στη συνέχεια, θα μελετήσει μεθόδους για την εξουδετέρωση των μηχανισμών που προκαλούν την αντίσταση αυτή, ώστε να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας. Απώτερος στόχος του είναι να σχεδιάσει νέες, εξατομικευμένες θεραπείες για τον καρκίνο του παγκρέατος και να κάνει τη διαφορά για τους ασθενείς.

«Βασιζόμαστε στη μεγάλη κλινική μελέτη της Βοστώνης για να προχωρήσουμε. Σε ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών διαπιστώθηκε πως ο συνδυασμός της λοσαρτάνης (αντιυπερτασικού) με χημειο- και ανοσο-θεραπεία δεν πήγε τόσο καλά όσο περιμέναμε. Αν και δεν έχει ολοκληρωθεί η μελέτη, πιθανολογούμε ότι ίσως να μην αρκεί μόνο η αύξηση της αιμάτωσης του όγκου, διότι τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν τους δικούς τους μηχανισμούς αντίστασης. Τα καρκινοκύτταρα αντιστέκονται και είναι φυσικό γιατί θέλουν να επιβιώσουν, οπότε πρέπει να βρούμε τρόπο να υπερκεραστεί και αυτό το εμπόδιο», καταλήγει ο δρ. Στυλιανόπουλος.

Ποιός είναι

Ο Τριαντάφυλλος Στυλιανόπουλος γεννήθηκε και μεγάλωσε στο Κιλκίς. Έλαβε δίπλωμα χημικού μηχανικού από το Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο το 2003 και αμέσως μετά συνέχισε με τις διδακτορικές του σπουδές στο Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, ΗΠΑ. Εργάστηκε με τον καθηγητή Βίκτωρ Μπαρόκας στην μοντελοποίηση της μηχανικής απόκρισης βιολογικών και τεχνητών ιστών.

Μετά την ολοκλήρωση του διδακτορικού του, το 2008, εντάχθηκε στο εργαστήριο του Δρ. Rakesh Κ. Jain στο τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης των ΗΠΑ για μεταδιδακτορική εκπαίδευση. Στο εργαστήριο του Δρ. Jain πραγματοποίησε έρευνα σε ένα μείγμα πειραματικών και υπολογιστικών προβλημάτων για τη βελτιστοποίηση της χορήγησης φαρμάκων σε συμπαγείς καρκινικούς όγκους. Τον Σεπτέμβριο του 2010 εντάχθηκε στο τμήμα Μηχανολόγων Μηχανικών του Πανεπιστημίου Κύπρου, όπου ηγείται του Εργαστηρίου Βιοφυσικής του Καρκίνου.

Έχει συγγράψει περισσότερες από 150 δημοσιεύσεις σε περιοδικά με κριτές. Το αρχείο δημοσίευσής του περιλαμβάνει έξι άρθρα σε περιοδικά του Nature (Nature Nanotechnology, Nature Medicine, δύο άρθρα στο Nature Communications και δύο άρθρα στο Nature Reviews Clinical Oncology), έντεκα άρθρα στο PNAS, δύο στο Cancer Research καθώς και άρθρα στο Clinical Cancer Research και ACS Νano. (h-index:57, > 19.700 αναφορές, GoogleScholar).

Εκτός από τις υψηλού κύρους ευρωπαϊκές χρηματοδοτήσεις ERC, έχει αποσπάσει και το βραβείο Y. C. Fung Early Career award από την Αμερικανική Εταιρεία Μηχανολόγων Μηχανικών το 2016. Ο Δρ. Στυλιανόπουλος ήταν επίσης αποδέκτης του βραβείου Most Cited Paper Award (2014) και του Best Student paper Award (2019) από την Αμερικάνικη Ένωση Βιοϊατρικής Μηχανικής. Σε εθνικό επίπεδο, είναι ο πρώτος ερευνητής στην Κύπρο που έχει λάβει τόσο το Βραβείο Νέου Ερευνητή (2014) όσο και το Βραβείο Διακεκριμένου Ερευνητή (2021) από το Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας Κύπρου.

Τα τελευταία χρόνια έχει λάβει ως Κύριος Ερευνητής ~ 10,0 εκατομμύρια σε χρηματοδότηση Έρευνας, συμπεριλαμβανομένων 10 επιχορηγήσεων από το FP7, Horizon2020, Horizon Europe και 2 επιχορηγήσεις από το Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας Κύπρου. Ο καθηγητής είναι μέλος της Αμερικάνικης Ένωσης Μηχανολόγων Μηχανικών (ASME), της Αμερικάνικης Ένωσης Βιοϊατρικής Μηχανικής (BMES), της Αμερικάνικης Ένωσης Έρευνας του Καρκίνου (AACR) και του Ευρωπαϊκού Ιδρύματος Κλινικής Νανοϊατρικής (CLINAM).

*Δημοσιογράφου